近年来研究逐步发现间质-上皮细胞转化因子（MET）扩增可介导表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，是导致EGFR-TKIs原发及继发性耐药最常见的机制之一。随着肺癌精准治疗发展，针对双通路异常，目前EGFR-TKIs联合MET-TKIs已经成为标准治疗方案。 本文分享一例EGFR/MET异常非小细胞肺癌（NSCLC）病例。患者首诊时基因检测提示存在EGFR突变，接受奥希替尼治疗后仅4个月即发生疾病进展（PD），再行基因检测发现同时存在MET扩增。采用奥希替尼联合赛沃替尼治疗后达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）已经超过40个月，依旧在持续获益中。病例由山东省肿瘤医院王素贞教授提供，并邀请山东省肿瘤医院郭其森教授进行点评。 基本信息：男性，49岁。 主诉：呼吸困难、咳嗽1月余，确诊肺腺癌20天。 现病史：患者1月余前无明显诱因间断出现胸闷症状，与活动及体力活动相关，夜间平卧有时憋醒，端坐后可缓解，夜间咳嗽明显，咳嗽时胸前区疼痛。后症状逐渐加重，就诊于外院，行胸部CT示左肺舌叶实性结节，心包多量积液，双侧胸腔积液，纵隔淋巴结增大，少量腹水。行心包穿刺引流术，病理示心包积液沉渣及涂片内查见恶性瘤细胞，支持肺腺癌。基因检测示EGFR L858R突变。于2021年9月21日开始口服奥希替尼靶向治疗。 辅助检查： 诊断：左肺上叶恶性肿瘤（腺癌，cTxN3M1 IVA期，EGFR 21 L858R突变型，PD-L1 CPS 20%），双侧锁骨上、双肺门及纵隔多发淋巴结转移，胸膜转移，心包转移，恶性心包积液，恶性胸腔积液，KPS 80分。 奥希替尼一线治疗：2021年9月21日，患者开始奥希替尼80mg QD治疗。近2月后疗效评估示PR。4月后疗效评估发现左侧锁骨上淋巴结增大、左肺上叶类结节病灶增大，疗效评估为PD。PFS 4个月。 奥希替尼联合赛沃替尼二线治疗：2023年1月30日，患者行外周血及心包积液基因检测，提示MET基因拷贝数扩增，EGFR L858R突变。 2023年1月30日，开始奥希替尼80mg QD联合赛沃替尼600mg QD治疗。治疗近2月复查颈胸腹强化CT示左肺上叶结节灶较前明显缩小；双侧锁骨上、双肺门及纵隔多发淋巴结转移，多缩小；心包积液较前明显减少。疗效评估：PR。 后多次复查均提示维持PR。2026年6月15日末次复查，影像学检查提示依旧持续PR。目前二线治疗PFS超过40个月，依旧继续治疗中。 郭其森 教授（山东省肿瘤医院呼吸内科）： MET扩增是介导EGFR-TKIs原发及继发性耐药的重要因素，奥希替尼联合赛沃替尼双靶治疗提供高效治疗方案 以三代EGFR-TKIs为基础的治疗已经成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。然而尽管疗效良好，绝大多数患者依然会发生获得性耐药。FLAURA研究是探索奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的III期研究，研究发现接受奥希替尼治疗发生获得性耐药的患者中，16%具有MET扩增。此外，研究显示约20%～30%的患者表现出EGFR-TKIs原发性耐药，MET通路异常在原发性耐药中也具有重要作用。 一项研究纳入初治EGFR突变伴或不伴MET扩增的NSCLC患者，结果显示，基线伴MET扩增和不伴MET扩增的患者，接受EGFR-TKIs治疗后，中位PFS分别是1.9个月和12.1个月（P＜0.001），中位进展后总生存（pOS）分别是11.6个月和25.6个月（P=0.023），中位OS分别是12.7个月和33.2个月（P=0.013）。行肺癌类器官药物研究，显示EGFR突变/MET扩增患者接受抗EGFR和抗MET双靶治疗较EGFR-TKI单药具有更佳疗效。另一项研究探索了伴随基因异常对EGFR-TKIs疗效的影响，显示伴或不伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗后，中位至进展时间（TTP）分别是5个月和11个月（HR 3.65，P=0.029），提示MET扩增是导致EGFR-TKIs疗效不佳及发生原发性耐药的重要原因。 本例患者在确诊时行基因检测提示存在EGFR L858R突变，未行MET扩增检测。患者接受一线奥希替尼单药治疗具有一过性反应，但是仅4个月后即发生PD，再次行血液及心包积液基因检测提示存在MET扩增。推测患者可能基线即存在MET扩增，或存在明显肿瘤异质性。因此对于晚期NSCLC患者来说，基线行全面基因检测有助于获知肿瘤分子事件全貌，对于治疗方案选择和预后判断具有重要价值。 治疗方面，目前数据显示奥希替尼联合化疗的一线治疗方案可带来更佳疗效。FLAURA2研究对比了奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效，结果显示联合组和单药组的中位PFS分别是25.5个月vs 16.7个月（HR 0.62，95%CI 0.49～0.79，P＜0.001），中位OS分别是47.5个月vs 37.6个月（HR 0.77，95%CI 0.61～0.96，P=0.02）。特别是具有L858R突变亚型、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53共突变、中枢神经系统转移等高危因素的患者具有更佳获益。因此对于此例EGFR L858R突变患者，如果无化疗禁忌，奥希替尼联合化疗是更佳的一线治疗选择。 耐药后，患者接受奥希替尼联合赛沃替尼双靶治疗。目前双靶方案是MET扩增介导耐药EGFR突变患者的标准治疗。SACHI研究显示，对于EGFR-TKIs治疗失败且伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者，奥希替尼联合赛沃替尼较化疗显著改善PFS，意向治疗（ITT）人群两组中位PFS分别为8.2个月和4.5个月（HR 0.34，95%CI 0.23～0.49，P＜0.0001）。同时，双靶治疗还带来更高且更持久的肿瘤缓解：ITT人群两组客观缓解率（ORR）分别为58%和34%，中位缓解持续时间（DoR）分别为8.4个月和3.2个月；在三代EGFR-TKI进展后亚组中，两组ORR分别为62%和27%，中位DoR分别为8.2个月和3.0个月。这意味着，奥希替尼联合赛沃替尼不仅使更多患者获得缓解，而且获得缓解后的持续时间更长，体现出更高的缓解质量。对于原发性MET扩增，双靶治疗同样显示出巨大疗效潜力。FLOWERS研究入组EGFR突变合并原发性MET扩增/过表达NSCLC患者，对比了奥希替尼联合赛沃替尼及奥希替尼单药一线治疗的疗效。结果显示，双靶方案及单药治疗的ORR分别是90.5%和60.9%，中位PFS分别是19.6个月和9.3个月，提示双通路联合抑制是治疗此类患者的有效方式。 本例患者在奥希替尼耐药后检测出EGFR突变和MET扩增后，接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗，疗效评估显示病灶显著缩小，达到PR，且获益持续，目前PFS已经超过40个月，仍在继续接受治疗中。病例再次证实MET扩增是导致三代EGFR-TKIs耐药的关键因素，而同时阻断双通路可为患者带来持续获益。 由此可见，MET扩增是介导EGFR-TKIs原发及继发性耐药的重要机制。对于EGFR突变肺癌患者，目前数据提示其分子特征的揭示不应仅局限于EGFR突变，在治疗前及耐药后进行包括MET扩增在内的及时全面的基因检测对于精细化治疗至关重要。由于EGFR/MET双通路抑制显示出的良好的疗效和安全性，目前奥希替尼联合赛沃替尼已经逐步成为EGFR/MET异常患者的治疗新标准，并引领肺癌精准治疗不断细化，为耐药问题带来高效解决方案。病例介绍
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